责编｜酶美
#乳腺癌已成全球最常见癌症#
约15%-20%乳腺癌是三阴性乳腺癌（TNBC），这是一种治疗手段非常有限的破坏性疾病。PI3K/PTEN信号通路异常在三阴性乳腺癌比较常见，但PI3K抑制剂在三阴性乳腺癌治疗效果不明显。
近日，贝勒医学院杨峰实验室在NatureCommunications发表了最新研究成果：MAPK4promotestriplenegativebreastcancergrowthandreducestumorsensitivitytoPI3Kblockade。研究表明MAPK4在三阴性乳腺癌(TNBC)中发挥着重要作用。通过分析公共数据集、使用TNBC人类细胞系和动物模型，杨峰实验室发现很大一部分的TNBC表达了高水平的MAPK4。抑制MAPK4减少了人类TNBC癌细胞/异种移植肿瘤的生长，并使癌细胞对阻断PI3K（一种已知的促进癌症生长的信号通路）的疗法敏感。这些发现支持进一步研究在TNBC中靶向MAPK4来改进治疗的可能性。
实验室之前的工作表明，MAPK4可以在其他癌症类型中发挥促癌作用，例如前列腺癌（JClinInvest,,PMID:）。研究人员首先分析了人类癌症基因组图谱(TCGA)中个乳腺癌，包括多种乳腺癌亚型的基因表达谱。他们发现，MAPK4在多于30%的基底样乳腺癌亚型中表达明显升高。这些分子分型中的基底样乳腺癌亚型有70%至80%也是临床分型中的TNBC。此外，该团队还分析了贝勒医学院乳腺癌患者来源的异种移植模型(PDX)中MAPK4表达。这些PDX大部分是TNBC，并且大多数TNBCPDX肿瘤中MAPK4高表达。在七种不同的TNBC细胞系中，一些表达较高水平的MAPK4，敲除或敲低MAPK4引起MAPK4高表达的TNBC细胞生长显著减少；而在低表达细胞中增加MAPK4表达水平则促进了细胞生长。这些发现支持MAPK4在TNBC生长中的作用。
深入研究MAPK4在TNBC中促癌作用背后的机制表明，TNBC可以通过两种独立的机制激活AKT：一种由MAPK4介导，另一种由经典的PI3K信号通路介导。PI3K通路的改变在TNBC中很常见，但PI3K抑制剂的治疗益处是有限的。研究者推测抑制PI3K将使细胞有可能通过MAPK4激活AKT，从而继续生长。为证实这一想法，研究人员发现敲低MAPK4导致细胞对PI3K抑制剂敏感并减少癌症生长。此外，在低表达TNBC中过表达MAPK4使细胞能够抵抗PI3K抑制剂的作用并继续生长。
总结来说，这项研究结果为基于MAPK4表达的TNBC提供了新的治疗机会，可能包括抑制剂组合以帮助控制癌症生长。
杨峰实验室现在在招收博士后，研究MAPK4和MAPK6（SciAdv,,PMID:）在癌症发生，进展，治疗和抗药性方面的作用和机理。有兴趣的申请人可以进一步了解相关信息